La réforme protestante marque profondément le territoire de l’Orne : plusieurs communautés de réformés s’y installent entre 1550 et 1560. Pendant les guerres de religion, le duché d’Alençon devient donc le théâtre des affrontements. Le Duc de Mayenne, chef de la Ligue et Henri de Navarre (futur Henri IV) s’y disputent plusieurs villes.
 
En 1590, Henri IV reprend Alençon et vend le duché en 1605 au duc de Wurtemberg. Marie de Médicis le lui rachète en 1613.
 
En 1636, Richelieu refond entièrement l’administration territoriale du royaume de France : le duché d’Alençon est supprimé et remplacé par une généralité, qui fait partie du gouvernement de Normandie, avec celles de Rouen et de Caen.